Дисертації

Permanent URI for this community

https://repository.biph.kiev.ua/handle/123456789/1

Browse

Browsing Дисертації by Author "Денисова Майя Володимирівна"

Now showing 1 - 1 of 1
  • No Thumbnail Available
    Item
    Механізми розвитку та попередження доксорубіциніндукованого пошкодження серця
    (2024) Денисова Майя Володимирівна; Сагач Вадим Федорович
    Дисертаційна робота присвячена вивченню механізмів кардіотоксичної дії доксорубіцину та ролі активації АТФ-чутливих калієвих каналів у попередженні розвитку доксорубіциніндукованого пошкодження міокарда у щурів. Була застосована короткострокова модель гострого пошкодження серця субмаксимальною дозою доксорубіцину у двох послідовних введеннях. Активація КАТФ-каналів досягалася введенням флокаліну. Досліджено зміни міокарда на біохімічному, функціональному та ультраструктурному рівнях. Відомо, що доксорубіцин накопичується у мітохондріях у концентраціях, значно вищих, ніж у плазмі, отже мітохондрії вважаються основною мішенню доксорубіцину, а мітохондріальна дисфункція є ознакою кардіотоксичності препарата та лежить в основі доксорубіциніндукованого ураження серця. Для з’ясування механізмів, що є підґрунтям кардіотоксичної дії доксорубіцину, проведено дослідження біохімічних параметрів, критичних для метаболізму і функціонування мітохондрій. Показано, що в умовах впливу доксорубіцину значно збільшується утворення активних форм кисню (АФК), зменшується вміст ендогенного сірководню (H2S), пригнічується кальційзалежний de novo cинтез оксиду азоту (сNOS) та активується кальційнезалежний de novo cинтез оксиду азоту (іNOS). Продемонстровано, що ці фактори призводять до збільшення чутливості мітохондріальної пори транзиторної провідності (МП) до кальцію та високоамплітудного набухання мітохондрій, ізольованих із серцевої тканини, що свідчить про збільшення неспецифічної провідності мітохондріальних мембран кардіоміоцитів та індукцію клітинної смерті. Виявлено, що при сумісному введенні доксорубіцину та флокаліну швидкість генерації АФК та активність іNOS у мітохондріях достовірно нижчі порівняно зі значеннями у щурів, ушкоджених доксорубіцином, вміст H2S та активність сNOS залишаються на рівні контрольних значень, а чутливість МП до індуктора та амплітуда набухання мітохондрій, ізольованих із серцевої тканини, практично не відрізняються від таких у контрольних тварин. Показано, що доксорубіцин збільшує вміст продуктів перекисного окиснення ліпідів (ПОЛ) в мітохондріях, що супроводжується пошкодженням мембран кардіоміоцитів, вивільненням глюкози та збільшенням активності маркерів пошкодження міокарда в плазмі. З’ясовано, що активація КАТФ-каналів на тлі дії доксорубіцину здійснює потужний мембранопротекторний ефект, що проявляється в зниженні ПОЛ, зменшенні концентрації глюкози та активності маркерів пошкодження міокарда у плазмі крові. Показано, що введення доксорубіцину призводить до сповільнення частоти серцевих скорочень, погіршення провідності міокарда у вигляді подовження інтервалу QT (QTc) на ЕКГ та вираженої елевації сегмента ST – ознаки гострої ішемії серцевого м’яза. На ізольованих судинних препаратах аорти щурів після введення доксорубіцину продемонстрована значна дисфункція, що проявляється зменшенням ендотелійзалежної релаксації та порушенням скорочення під дією ацетилхоліну та норадреналіну відповідно. Встановлено, що введення флокаліну разом із доксорубіцином запобігає хронотропній дисфункції серця та попереджає порушення провідності та процесів скорочення-розслаблення препаратів артеріальних судин, зменшуючи ішемію. При реєстрації функції серця у дослідах in vivo за допомогою внутрішньошлуночкового мікрокатетера показано, що після введення доксорубіцину у щурів погіршується ефективність роботи серцевого м’яза, що призводить до перевантаження об’ємом лівого шлуночка, його систолічної дисфункції та виснаження компенсаторних механізмів. Виявлено, що показники насосної та систолічної функції серця після активації КАТФ-каналів на тлі введення доксорубіцину наближаються до контрольних. Продемонстровано, що на ультраструктурному рівні дія доксорубіцину призводить до пошкодження мітохондрій та міофібрил. Встановлено, що введення флокаліну сумісно з доксорубіцином активізує мітохондріальний біогенез та запобігає руйнуванню міофібрилярного апарату у серці щурів. Таким чином, вперше показана можливість попередження ремоделювання серця та порушення серцево-судинної функції внаслідок гострої токсичної доксорубіциніндукованої кардіоміопатії у щурів через фармакологічну активацію КАТФ-каналів флокаліном. Активація КАТФ-каналів ефективно запобігає цито- та мітотоксичній дії доксорубіцину та розвитку пошкодження серця щурів через ряд механізмів: 1) зменшення оксидативного стреса через пригнічення генерації АФК та активності іNOS, підтримання активності сNOS та продукції H2S в мітохондріях; 2) інгібування МП; 3) зменшення ПОЛ та стабілізація мембран кардіоміоцитів; 4) покращення ендотелійзалежної релаксації судин через стимуляцію конститутивного синтезу NO.