Мітохондріальні механізми кардіопротекції при інсулінорезистентності та гіпоксичному прекондиціюванні

No Thumbnail Available

Date

2025

Journal Title

Journal ISSN

Volume Title

Publisher

Abstract

Дисертація присвячена встановленню мітохондріальних механізмів кардіопротекції у щурів при інсулінорезистентності і впливі гіпоксичного прекондиціювання. В експериментах на 72 дорослих щурах самців лінії Вістар з використанням патофізіологічних (моделювання інсулінорезистентності у щурів, гіпоксичне прекондиціювання, ішемія-реперфузія ізольованого серця за методом Лангендорфа), фізіологічних (дослідження функції ізольованих мітохондрій полярографічним методом Чанса), біохімічних (зміни вуглеводного та ліпідного метаболізму, інсулінотолерантний тест, активність про- та антиоксидантних ферментів, морфометричних (визначення розміру інфаркту міокарда), морфологічних (електронна мікроскопія), молекулярно-біологічних (визначення рівня експресія білка коактиватора 1α рецептора, активованого проліфератором пероксисом гама (PGC-1α) в міокарді методом імуноблотингу), статистичних методів дослідження встановлено мітохондріальні механізми кардіопротекції у щурів при інсулінорезистентності і впливі гіпоксичного прекондиціювання. Одержані при виконанні роботи результати характеризуються науковою новизною. Вперше встановлено, що розвиток інсулінорезистентності після вживання високожирової дієти протягом 2 тижнів супроводжується перебудовою окиснення енергетичних субстратів у мітохондріях в бік погіршення окиснення НАД-залежного субстрату глутамату і ФАД-залежного сукцинату, в той час як окиснення НАД-залежного ліпідного субстрату пальмітоїлу демонструвало тенденцію до зростання. Одержані показники свідчать про зростання використання ліпідів мітохондріями як енергетичного субстрату, що супроводжувалося ефективною елімінацією нутрітивних тригліцеридів з периферичної крові. У міокарді відбувалася помірна активація вільнорадикальних процесів зі зростанням активованих продуктів тіобарбітурової кислоти на 17%, а в якості основної компенсаторної ланки антиоксидантного захисту була задіяна система глутатіону. В міокарді зростала експресія мітохондріального регулятора PGC-1α, спостерігалося кількісне зростання субсарколемальної та інтраміофібрилярної субпопуляцій мітохондрій та активація їх внутріклітинних зв’язків з іншими органелами. Вперше охарактеризовано кардіпротекторні прояви активації мітохондріальних механізмів в інсулінорезистентному міокарді, а саме, постішемічне покращення скоротливої функції серця, обмеження проявів окисного стресу, пошкодження мітохондрій та проявів їх дисфункції. Вперше встановлено, що викликаний інсулінорезистентністю розлад механізмів енергетичного метаболізму призводив до зростання чутливості мітохондрій до впливу гіпоксичного прекондиціювання, проявів мітохондріальної дисфункції і зниження внеску окисного фосфорилювання у синтезі аденозинтрифосфату. В цих умовах гіпоксичне прекондиціювання залучало у міокарді додаткові протективні механізми, зокрема, мітохондріальні. У комплексі І електронтранспортного ланцюга відбувалася субстратна перебудова в бік окиснення ліпідів, збільшувалось спряження окиснення і фосфорилювання, а також відбувалася активація гліколізу. Гіпоксичне прекондиціювання інсулінорезистентних тварин відзначалося активацією мітохондріального апарату міокарду та енергетичного метаболізму, відсутністю мітохондріальної та ендотеліальної дисфункції. Стимулювалося зростання експресії білка PGC-1α у правому шлуночку, що може вказувати на більшу напруженість енергетичного метаболізму і підключення додаткових механізмів кардіопротекції. Активізувалася мітохондріальна динаміка в міокарді з елімінацією ушкоджених органел шляхом мітофагії і біогенезом нових мітохондрій. Однак гіпоксичне прекондиціювання при інсулінорезистентності підтримувало тільки структурну протекцію в міокарді при ішемії-реперфузії, тоді як функціональна та метаболічна протекція зберігалася лише частково через зменшення ефективності мітохондріального дихання при інсулінорезистентності. Вперше встановлено, що активація опосередкованих PGC-1α компенсаторних механізмів, а саме, стимуляції мітохондріального біогенезу, переходу мітохондрій на вживання інших енергетичних субстратів, обмеження окисного стресу, забезпечувалася при інсулінорезистентності та впливі гіпоксії зростанням експресії цього білка у міокарді, яка переважала у правому шлуночку серця, а також збільшенням вмісту активатора PGC-1α ліпопротеїнів високої щільності у периферичній крові. Одержані результати мають фундаментальне і практичне значення. Встановлено нові відомості про мітохондріальні компенсаторні механізми при інсулінорезистентності, які сприяють відновленню вуглеводного і ліпідного метаболіму в міокарді, посиленню мітохондріального апарату серця і енергетичного забезпечення його функції, що обмежує розвиток окисного стресу та ішемічно-реперфузійне пошкодження міокарда. Встановлено нові відомості про механізми розвитку прекондиціювання міокарда в умовах інсулінорезистентності, а саме, залучення PGC-1α–залежних мітохондріальних механізмів до структурної протекції міокарду та втрату функціональної протекції за рахунок обмеження енергетичного метаболізму мітохондрій. Результати роботи можуть бути використані у клінічній медицині – кардіології та кардіохірургії – з метою уточнення рекомендацій щодо застосування методів прекондиціювання та гіпокситерапії у хворих з метаболічними порушеннями, а також у наукових та освітніх закладах медичного профілю.

Description

Козловська М.Г. Мітохондріальні механізми кардіопротекції при інсулінорезистентності та гіпоксичному прекондиціюванні. Дисертація на здобуття ступеня доктора філософії в галузі знань 22 «Охорона здоров’я» за спеціальністю 222 «Медицина» – Інститут фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України, Київ, 2025.

Keywords

серце, інсулінорезистентність, метаболічний синдром, високожирова дієта, гіпоксія, прекондиціювання, ішемія, реперфузія, кардіопротекція, мітохондрії, мітохондріальна дисфункція, окисний стрес, морфологічні зміни, PGC-1α, щури

Citation