Залежні від гіпоксії зміни експресії ізоформ фактору, що індукується гіпоксією, у гіпокампі та медіальній префронтальній корі при моделюванні посттравматичного стресового розладу
No Thumbnail Available
Date
2026
Authors
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Abstract
Порхало Д.Ф. «Залежні від гіпоксії зміни експресії ізоформ фактору, що
індукується гіпоксією, у гіпокампі та медіальній префронтальній корі при
моделюванні посттравматичного стресового розладу». - Кваліфікаційна наукова
праця на правах рукопису.
Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора філософії у галузі знань
09 - Біологія за спеціальністю 091 - Біологія. Інститут фізіології ім. О. О.
Богомольця НАН України, Київ, 2026
Description
Посттравматичний стресовий розлад (ПТСР) є одним із найпоширеніших психічних розладів, тягар якого особливо зростає у популяціях, що переживають збройні конфлікти, насильство та масштабні катастрофи. Попри значний прогрес у вивченні психологічних і нейроендокринних механізмів ПТСР, його молекулярна природа залишається недостатньо охарактеризованою, що ускладнює розробку патогенетично обґрунтованих терапевтичних стратегій. У дисертації перевірено гіпотезу про участь факторів, що індукуються гіпоксією (HIF-1α, HIF-2α, HIF-3α) та асоційованих із ними молекул - поліпептиду, що активує аденілатциклазу гіпофіза (PACAP) та інгібітора активатора плазміногену 1-го типу (PAI-1) - у молекулярному патогенезі ПТСР, а також досліджено можливість корекції відповідних порушень за допомогою різних видів гіпоксичних впливів. Роботу виконано у два послідовні етапи на єдиній когорті щурів-самців з використанням моделі single prolonged stress (SPS). На першому етапі встановлено базовий молекулярно-поведінковий фенотип ПТСР шляхом порівняння інтактних тварин і тварин із SPS-індукованим розладом. Показано, що SPS відтворює характерний тривожно-подібний фенотип у тестах «піднесений хрестоподібний лабіринт» (EPM) та «темно-світла камера» (DLB), а на молекулярному рівні супроводжується вибірковим підвищенням експресії HIF-1α та HIF-2α у гіпокампі (приблизно у 2,1 та 2,2 раза відповідно; p < 0,05) за відсутності значущих змін у медіальній префронтальній корі (мПФК). Це вказує на регіон-специфічну активацію гіпоксія-залежних сигнальних шляхів як ранній молекулярний компонент посттравматичної адаптації. На другому етапі вперше на одній моделі порівняно три моделі гіпоксії - інтервальне гіпоксичне тренування (IHT), гіпобаричну гіпоксію (Bar) та хімічну гіпоксію, спричинену хлоридом кобальту (CoCl₂), - за їхнім впливом на поведінку та експресію досліджуваних генів у гіпокампі та мПФК. Встановлено, що саме вид гіпоксії, а не наявність гіпоксичного стимулу як такого, визначає характер поведінкових і молекулярних наслідків. Лише м’яка IHT забезпечувало виражений PTSD-специфічний анксіолітичний ефект (зокрема, зменшення часу завмирання в 4,0 раза в EPM та в 4,0 раза в OFT) і одночасно найглибше нормалізувала експресію HIF-1α, HIF-3α та PAI-1 у травмованих тварин, тоді як інтенсивніші впливи Bar і CoCl₂ давали обмежений або несприятливий поведінковий результат. Виявлено унікальну регіон специфічну дисоціацію відповіді PACAP і HIF-2α за умов гіпобаричної гіпоксії, а також низку молекулярно-поведінкових кореляцій, що пов’язують супресію HIF-1α і PACAP зі зниженням тривожно-подібної поведінки. Уперше показано регіон-специфічне підвищення експресії HIF-1α та HIF-2α у гіпокампі (але не в мПФК) на SPS-моделі ПТСР; уперше в межах єдиного експерименту порівняно поведінкові та молекулярні ефекти трьох моделей гіпоксії та обґрунтовано принцип вплив-залежності їхньої дії; уперше встановлено PTSD-селективний характер дії IHT та виявлено дисоціацію нейропептидної (PACAP) і HIF-2α-відповіді за гіпобаричних умов. Одержані дані обґрунтовують доцільність подальшої розробки інтервального гіпоксичного тренування (інтервального гіпоксичного тренування, IHT) як кандидатного нефармакологічного методу модуляції травма-асоційованих станів, а також пропонують гіпокампальні HIF-1α/HIF-2α як потенційні молекулярні маркери посттравматичної адаптації
Keywords
Гіпоксія, фактори що індукуються гіпоксією, інтервальне гіпоксичне тренування, страх-зумовлена поведінка, оксидативний стрес, адаптація, кисень, ПТСР, гіпокамп, стрес, тварини, тривожність, поведінка, механізми регуляції стресу